亞砜基砜化學

受到文獻中C-C (X) 鍵的還原交叉偶聯(lián)的啟發(fā)，作者猜想亞砜基砜是否可以用于鎳催化的有機鹵化物的偶聯(lián)反應(yīng)來得到亞砜轉(zhuǎn)移的產(chǎn)物。以往的研究表明，亞砜基砜在空氣中會快速被氧化為磺酸酐，即使在氮氣氛圍中36 h后也會緩慢地發(fā)生歧化反應(yīng)。此外，由于其獨特的結(jié)構(gòu)，亞砜基砜可能會對路易斯酸或路易斯堿敏感。作者嘗試的亞砜基砜的這一催化還原轉(zhuǎn)化可能會伴隨著其熱力學不穩(wěn)定性和未知的還原轉(zhuǎn)化的挑戰(zhàn)（圖1B下）。在NiCl2?6H2O/鄰菲羅啉和鋅粉的存在下，用預活化的苯基亞磺酸與4-甲氧基碘苯進行交叉親電偶聯(lián)，作者卻意外地得到硫醚化產(chǎn)物（RSR’），這表明原位生成的亞砜基砜在該體系中可能順利地發(fā)生了還原硫化反應(yīng)。由于文獻中亞砜和砜化合物容易被還原或脫氧為重要的硫化物，但是目前還沒有關(guān)于結(jié)構(gòu)獨特的亞砜基砜的還原轉(zhuǎn)化報道。根據(jù)循環(huán)伏安法實驗，測得亞砜基砜的起始還原電位為-0.08 V vs SHE（標準氫電極）；考慮到鋅的還原電位為-0.762 V vs SHE，作者認為在該體系中，鋅是可以還原亞砜基砜的。

雙功能的鎳催化劑和雙功能的還原劑鋅，原位生成氧化還原活性的亞砜基砜可與多種有機鹵化物進行還原偶聯(lián)得到硫醚化物而不是亞砜化合物（圖1C）。實現(xiàn)這一化學轉(zhuǎn)化的關(guān)鍵是氧化還原活性的亞砜基砜，這是因為其具有吸電子離去基（-SO2R）的陽離子性質(zhì)，有利于通過鋅還原劑和鎳催化劑的輔助下原位生成親電型的硫試劑，這也與隨后的鎳催化的還原偶聯(lián)反應(yīng)相兼容。作者認為這一策略可能為有機合成中氧化還原活性亞砜基砜的金屬催化轉(zhuǎn)化開辟新的途徑。該策略的突出特點是對廣泛的有機鹵化物和官能團具有良好的耐受性，在間位取代功能二芳基硫化物的衍生合成、復雜生物活性分子的C-S修飾以及含硫醚的藥物研發(fā)中具有巨大的應(yīng)用潛力。

活化劑的篩選

亞砜基砜鎳催化轉(zhuǎn)化的系統(tǒng)優(yōu)化

在觀察到與亞磺酸活化劑2o的顯著反應(yīng)性后，作者開始對這種交叉偶聯(lián)進行系統(tǒng)的優(yōu)化。優(yōu)化后的條件采用NiCl2?6H2O (2.5 mol%)/phen (L4, 3.0 mol%) 作為催化體系，2.5等量Zn作為還原劑，在THF中60 °C下反應(yīng)9 h，目標產(chǎn)物4aa的收率為89%。作為比較，當鎳催化劑不存在時，這種交叉偶聯(lián)則不會發(fā)生；采用無水NiCl2、NiBr2、Ni(acac)2時，相應(yīng)二芳基硫化物的產(chǎn)率為67-80%）。常用的鎳催化劑包括NiBr2?dilyme、NiBr2?DME、NiCl2?DME也能夠促進這種還原性交叉偶聯(lián)的發(fā)生（。此外，作者嘗試使用含有聯(lián)吡啶骨架的配體L1或L2可能導致芳基硫醚產(chǎn)物的收率下降。然而，以2,9-二甲基取代菲羅啉L3作為配體時，產(chǎn)率僅為5%。此外，硅烷還原劑（Et3SiH）并沒有得到預期的交叉偶聯(lián)產(chǎn)物4aa），可能是與鎳催化的C-S還原偶聯(lián)反應(yīng)不相容。作者使用錳粉作為還原劑時，則無法得到任何期望的產(chǎn)物，而可以高收率回收了起始原料。相比之下，有機還原劑Ph3P可以得到低產(chǎn)率的目標產(chǎn)物，這表明該體系可能沒有有機鋅試劑的參與。此外，極性溶劑如DMF、DMA、丙酮和DCM可以成功地促進還原交叉耦合，盡管產(chǎn)率較低。此外，考慮到亞砜基砜的熱力學不穩(wěn)定性，作者嘗試在較低溫度（10 ℃和RT）下進行還原偶聯(lián)，苯基亞磺酸與3aa轉(zhuǎn)化為二芳基硫化物的產(chǎn)率仍可達75-83%。用苯基亞磺酸鈉代替苯基亞磺酸，仍能得到滿意收率的還原偶聯(lián)產(chǎn)物。值得注意的是，當使用1.5等量的苯基亞磺酸時，可以得到定量收率的4aa，這為該反應(yīng)的佳條件

原位生成亞砜基砜的還原偶聯(lián)反應(yīng)的條件優(yōu)化