鐵催化的端炔乙烯基鋅化反應

有機鋅試劑是現(xiàn)代合成化學常用的金屬試劑之一。炔烴的碳鋅化反應是合成有機鋅試劑的重要方法，但是目前普遍存在無法耐受端炔的氫和引入的碳基團難以轉化等問題，嚴重限制了該反應的應用。炔烴的催化乙烯基鋅化，可以在炔烴兩端同時引入易于轉化的烯基和鋅，在合成中有重要的應用潛力。然而，要實現(xiàn)端炔的乙烯基鋅化反應需要克服多種挑戰(zhàn)（圖1B）：（1）端炔的酸性氫能夠淬滅催化劑，或者和鋅試劑發(fā)生置換反應；（2）端炔容易在過渡金屬催化劑作用下發(fā)生二聚，生成烯炔化合物；（3）烯基鋅產物可能進一步和炔烴發(fā)生烯基鋅化，生成炔烴齊聚產物；（4）鋅試劑在過渡金屬的催化下可能生成自由基，導致反應的立體選擇性難以控制。

近，南開大學化學學院朱守非課題組發(fā)展了一種1,10-菲羅啉-亞胺配體修飾的鐵催化劑，首次實現(xiàn)了極具挑戰(zhàn)的端炔的乙烯基鋅化反應（圖1C），為有機鋅試劑和多取代共軛烯烴的合成提供了新的高效的方法。該反應具有非常好的官能團耐受性和底物普適性，被成功用于維生素A等重要生物活性分子的簡捷合成，顯著提高了合成效率。研究成果近期為題發(fā)表在J. Am. Chem. Soc.，并被編輯選為JACS Spotlights。

1. 催化端炔乙烯基鋅化反應

研究發(fā)現(xiàn)，鄰菲羅啉-亞胺的鐵配合物在模型反應中表現(xiàn)出很高的催化活性，特別是鄰菲羅啉骨架9位帶有大位阻2,4,6-三異丙基苯基的催化劑C1-C3和2,4,6-三甲基苯基的催化劑C6可以以近乎定量的收率和單一的區(qū)域選擇性和立體選擇性得到乙烯基鋅化產物2（圖2）。其他三齒配體、雙齒氮配體、單膦配體和雙膦配體均不能給出好的結果。將C3催化劑中的中心金屬鐵換為其它金屬，反應的活性和選擇性都明顯降低。

2. 反應優(yōu)化

在優(yōu)條件下，研究者考察了底物范圍。該反應有很好的官能團耐受性，甲氧基、胺基、硅基、巰基、酯基、?；?、酰胺基、氰基、砜基、縮醛基、三氟甲基、鹵素都能耐受。帶有活潑質子的官能團（-NHMe, -OH）的炔烴底物同樣可以順利發(fā)生反應。稠環(huán)取代的乙炔（2-萘乙炔）和芳雜環(huán)取代的乙炔（呋喃、噻吩、吡啶、吲哚取代的乙炔）同樣能給出較好的結果。除了乙烯基鋅，其他烯基鋅也可用于該反應，β-烷基、α-烷基、雙烷基、芳基取代乙烯基鋅試劑反應活性依次降低。

3. 鐵催化芳基端炔的烯基鋅化反應

除了芳基取代端炔，共軛烯炔，脂肪基端炔，能團化炔烴也能夠在鐵催化劑促進下順利發(fā)生乙烯基鋅化反應，以較高的收率和很高的區(qū)域和立體選擇性給出相應的產物。

4. 鐵催化其它端炔的乙烯基鋅化反應

該反應表現(xiàn)出良好的官能團耐受性，可用于多功能化藥物分子的后期修飾中。利伐沙班、決奈達隆、非布索坦、度洛西汀、雌酚酮和鬼臼毒素衍生物能夠以良好至較高的產率和優(yōu)異的選擇性得到相應的乙烯基鋅化產物2ga-2gf。

5. 藥物分子的后期修飾

該方法在合成中有很好的應用潛力。產物中的C-Zn鍵可發(fā)生一系列轉化，包括烷基化、芳基化、烯丙基化、炔基化和加成反應，高效生成多種多取代共軛烯烴（。該反應還被成功應用于多種生物活性分子，包括維生素A及其衍生物的高效、高選擇性合成，和文獻方法相比，顯著提升了合成效率

6. 鐵催化乙烯基鋅化反應的應用

研究者對機理進行了系統(tǒng)研究：表征了有機鋅產物的結構；發(fā)現(xiàn)端炔的氫很容易和鋅試劑發(fā)生交換反應，而鐵催化劑可抑制此背景反應；氘帶標記實驗顯示底物和產物均沒有H-D交換；乙烯基鋅可將Fe(II)前體還原為Fe(I)活性催化劑。DFT計算結果顯示，活性鐵物種以開殼層四重態(tài)（S = 3/2）方式催化反應；β-加成活化能（10.9 kcal/mol）比α-加成活化能（0.9 kcal/mol）高了10.0 kcal/mol，二次插入的活化能（10.6 kcal/mol）也遠高于一次插入活化能（0.9 kcal/mol）；對過渡態(tài)結構和前線軌道分析發(fā)現(xiàn)，TS1中Fe的dz2軌道與鄰菲羅啉的π軌道具有p-π共軛作用，使得電荷更加分散，因此能量更低。總體而言，配體構筑的擁擠反應空腔和鐵原子較小的原子半徑，使得鐵催化劑能夠精準的識別炔烴兩端取代基的差異，給出高的區(qū)域選擇性；而鐵催化劑開殼層結構，顯著降低了反應的過渡態(tài)能壘，減少了端炔酸性氫和鋅試劑的置換、炔烴二聚、烯基鋅產物進一步齊聚等競爭反應，因而實現(xiàn)了高的化學選擇性。

7. 機理研究

總之，朱守非課題組發(fā)展了一種基于1,10-菲羅啉-亞胺骨架的三齒氮配體和鐵的配合物催化劑，首次實現(xiàn)了端炔的乙烯基鋅化反應。該反應具有很好的官能團耐受性和底物普適性，同時還具有很好的化學選擇性、區(qū)域選擇性和立體選擇性。共軛烯基鋅產物可以進行多種轉化，被成功用于多種天然產物及藥物中間體的合成，顯著提升了合成效率。機理研究表明，1,10-菲羅啉-亞胺配體剛性結構、鐵離子的較小離子半徑、鐵催化劑的開殼層結構對于反應取得優(yōu)異結果至關重要。該研究拓展了鐵催化反應的類型，深化了對鐵催化反應機理的理解，豐富了有機鋅的合成方法和種類，對發(fā)展鐵催化反應和金屬有機試劑都有重要意義。