包衣材料對包衣工藝及包衣片質(zhì)量的影響研究

我們制劑研發(fā)人員在薄膜包衣過程中時常會遇到各種問題：比如薄膜包衣材料與片芯的相容性問題，或者包衣工序放大過程中常遇到的粘片、破皮、橘皮、開裂等問題。遇到這些問題有時候會不知所措，尤其對于一個新手來說。所以筆者覺得，想要包好衣，首先要先對包衣材料的配方組成具備一定的了解，在此基礎(chǔ)上，基于包衣材料的特點（比如不同的成膜材料所具備的佳成膜溫度有所不同）才能做出包衣參數(shù)的合理優(yōu)化，提高產(chǎn)品的包衣效率。

我們常用的包衣材料一般是卡樂康的歐巴代系列，在卡樂康的官網(wǎng)上可以看到歐巴代產(chǎn)品的升級過程，其主要是圍繞成膜材料來的，一代包衣粉是以單一聚合物HPMC為成膜材料的，比如我們常用的Y-1-7000型號；二代是以單一聚合物PVA為成膜材料的品種，如我們常用的85G68918型號。在此基礎(chǔ)上又逐漸衍生了兩種或多種聚合物的共用，以及進一步升級即使用復(fù)合聚合物，比如PVA-PEG的聚合物，它擁有很低的成膜溫度，因而操作溫度范圍會更寬。

薄膜包衣技術(shù)的原理即將包衣溶液或混懸液以噴霧的方式噴射到片芯的表面，通過接觸、鋪展、液滴間的相互聚結(jié)作用而在片芯表面形成的一層衣膜。如果以成膜材料是否在介質(zhì)中溶解為依據(jù)，包衣材料可以分為溶液型和分散型，溶液型包衣液是通過霧化、接觸片面并鋪展、溶劑蒸發(fā)、聚合物鏈相互滲透，經(jīng)歷凝膠狀態(tài)，然后進一步干燥形成薄膜；而分散型(霧滴內(nèi)成膜材料是混懸狀態(tài))即通過霧化、接觸片面并鋪展、溶劑蒸發(fā)、互不連接的獨立分子進一步加熱（超過低成膜溫度）、軟化、流動，相互連接成膜。

薄膜包衣材料一般是由成膜劑、增塑劑、抗粘劑和著色劑四部分組成：

1）成膜材料

薄膜包衣配方中常用的成膜材料包括：羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素、聚乙烯醇、丙烯酸樹脂類、聚乙烯吡咯烷酮等。其中，HPMC在薄膜包衣配方中應(yīng)用為廣泛，但是和其他成膜材料如PVA相比，因為常規(guī)分子級的HPMC在水性薄膜包衣溶液中粘性更大，這一特性限制了其在一些高固含量片劑包衣配方中的應(yīng)用，例如筆者所負(fù)責(zé)的項目開始使用的包衣材料就是歐巴代Y-1-7000，其主要成分是HPMC 5cp, 固含量一般是在12%的水平，包衣效率相對比較低。隨著包衣材料廠家進行配方的不斷優(yōu)化，在優(yōu)化的配方中一般都會同時使用幾種規(guī)格，綜合利用其不同的物理性能，此外，可能還會在其中加入一些別的輔料，使得優(yōu)化后的配方固含量可提高至20%或以上，極大的提高了包衣性能及包衣效率。        

例如有文獻研究：原低分子量HPMC（hypromellose 2906, VLV）的薄膜包衣配方，因該種聚合物薄膜機械強度較弱，會導(dǎo)致薄膜包衣片的穩(wěn)定性問題，而在該配方中，添加少量5 wt%常規(guī)的HPMC（3.35 wt% HPMC E50和1.65 wt% HPMC E3)時，優(yōu)化后的包衣配方可顯著提高包衣膜的韌性從而提高片劑的貯存穩(wěn)定性和質(zhì)量，同時也大限度地保持了高效的包衣工藝和溫和的包衣條件，大程度的規(guī)避了“粘片”風(fēng)險問題。

成膜材料除HPMC為常用外，PVA（聚乙烯醇）也逐步發(fā)展為新一代的成膜劑。PVA于HPMC相比，它具有顯著的優(yōu)勢，如分子量?。ㄈ芤赫扯雀?，固含量更高，包衣更高效）、氫鍵結(jié)合部位更多（膜抗張強度更大，片芯附著力更強，膜更致密，隔濕隔氧性更強）、分子排列（膜柔韌性更高，膜表面更清晰，更適用于刻字片）等。但是它也有一些缺點，比如因其氫鍵結(jié)合部位更多，形成的包衣膜更為致密，有一定鎖水能力，帶來的另一問題可能是更易粘片，因此需要更高的片床溫度（40℃以上）。為進一步提高包衣效率，又逐漸產(chǎn)生了兩種或多種聚合物的共用，以及進一步升級，比如PVA-PEG的聚合物（Kollicoat? IR系列），它擁有很低的成膜溫度，因而操作溫度范圍會更寬。

2）增塑劑

薄膜包衣是一個復(fù)雜的過程，為了確保包衣溶液的擴散及成膜能力，在以HPMC或PVA為基礎(chǔ)的包衣配方中通常會加入增塑劑。加入增塑劑可以軟化薄膜，降低脆性，增加柔韌性和改變熱穩(wěn)定性，提高片面的耐磨損性，降低玻璃轉(zhuǎn)變溫度等。常用的增塑劑包括：水溶性的丙二醇、甘油、聚乙二醇，或非水溶性的鄰苯二甲酸酯、蓖麻油等。例如有文獻研究在以HPMC為成膜劑的包衣配方中加入增塑劑PEG-400(1.5%)和PG(1%)對HPMC的成膜性能有顯著影響。用HPMC+ PEG400(1.5%)或PG(1%)形成的薄膜無表面粗糙、開裂、橘皮、粘片等主要缺陷，且片面的光澤度更好。

在包衣配方中，增塑劑的加入方式主要有兩種：a.物理混合物（常見的都是這種方式）；b.預(yù)先將高分子化合物與增塑劑復(fù)合（這樣能夠盡可能多的提高分子鏈的柔韌性，提高膜的韌性）。且增塑劑在包衣配方中的用量要適中，用太少不能克服高分子物質(zhì)變形的缺點，太多就會使包衣液的濃度相對增大，流動性減弱，不利噴霧操作。

配方中含有增塑劑，可能帶來的另一問題是：因液體增塑劑在干燥過程中可能會進行遷移，，從而導(dǎo)致片面出現(xiàn)油斑或者局部有色差等問題；此外，增塑劑可能存在與片芯不相容問題，如PEG會分解出甲醛，從而與片芯反應(yīng)生成一些含甲氧基等的雜質(zhì)。因此，大家在選擇包衣材料時，還需要重點關(guān)注包衣材料的組成成分與片芯的相容性問題。

3）抗粘劑

包衣配方中會加入一定量的抗粘劑以降低成膜過程中的粘片風(fēng)險；其特點是：疏水性、粒度會影響膜的粗糙度。且在成膜溶液中添加這些疏水材料可以改善水蒸氣阻隔性能。處方中常用的抗粘劑有滑石粉、微粉硅膠、硬脂酸等。例如有文獻研究了在HPMC為基礎(chǔ)的包衣配方中加入硬脂酸。硬脂酸摻入HPMC膜后，膜的表面結(jié)構(gòu)、疏水/親水性、粘附和摩擦特性發(fā)生了明顯變化。由于硬脂酸高含量的長鏈脂肪醇和烷烴引起的高疏水性，導(dǎo)致膜的親水性和水分轉(zhuǎn)移降低。研究結(jié)果表明脂肪酸作為疏水添加劑摻入HPMC膜中，可以降低膜的表面自由能，且平均膜粗糙度隨硬脂酸含量的增加而降低。

4）著色劑

包衣配方中也會加入一定量的著色劑，目的主要是遮光、提高光敏感性藥物的穩(wěn)定性、改善外觀、用于區(qū)分產(chǎn)品等。其特點是不溶性、粒度影響膜的粗糙度和顏色均一性。常用的著色劑包括：二氧化鈦、天然色素、氧化鐵類礦物色素、鋁色淀類合成色素等。

例如有文獻以硝苯地平用作模型藥物（因為它具有極強的光敏性，暴露在日光和紫外線下可降解為許多光分解產(chǎn)物），研究了包衣配方中含有不同濃度的二氧化鈦對藥物穩(wěn)定性的影響，結(jié)果表明提高二氧化鈦的濃度至29.5%的水平，可以顯著降低硝苯地平藥物的光降解水平。但是著色劑的濃度也不是越高越好，通常該濃度被限制在約30%的水平，因為濃度太高會在薄膜包衣過程中損害膜的形成。

5）其他添加劑

有一些包衣配方，除以上基本組成外，也會引入一些別的填充劑，比如會加入一定量的表面活性劑如十二烷基硫酸鈉、吐溫80等，因為包衣配方中的疏水性成分可能會阻礙薄膜包衣溶液的滲透和鋪展性，而加入表面活性劑可以改善該作用，使其在片芯表面的涂布鋪展效率更為均勻。

另外，也可以基于產(chǎn)品特性，在基礎(chǔ)的包衣配方中加入一些微晶纖維素、乳糖等，例如有文獻研究了在包衣配方中引入了微晶纖維素、乳糖、吐溫20的添加劑，結(jié)果表明添加劑的加入影響了薄膜包衣在片芯表面的附著力。當(dāng)包衣配方中加入微晶纖維素時，獲得了大的附著力，這可能允許與片芯中的相同成分MCC發(fā)生強烈的相互作用。且纖維素是雙極性的，并且會與片劑核心的其他主要成分乳糖相互作用。在較高的壓實力下制作片芯時，附著力增強。如果片芯的配方與所研究的不同，則不一定會觀察到與MCC包合所表現(xiàn)出的粘附性。

這提示我們，如果薄膜包衣材料與片芯的附著力不強，其實可以與包衣材料廠家嘗試進行溝通，基本產(chǎn)品的特性，特意定制包衣配方，從而提高片劑的包衣效率，提高產(chǎn)品的穩(wěn)定性。

綜上，我們制劑研發(fā)人員還是需要對包衣的配方組成做出一定詳細的了解，才能在產(chǎn)品包衣過程中發(fā)現(xiàn)問題時，而有針對性的解決問題。當(dāng)然，了解包衣配方組成只是步，此外還需要結(jié)合包衣的性能參數(shù)，如包衣操作的工藝參數(shù)需嚴(yán)格參照包衣材料特點，如片床溫度必須結(jié)合材料成膜溫度、轉(zhuǎn)速與衣膜的耐磨性關(guān)系等來參考設(shè)計包衣參數(shù)，從而提高產(chǎn)產(chǎn)品的美觀度和穩(wěn)定性。